• Ac dirigé contre la toxine (ex : infections digestives à Clostridium difficile)

L’infection à _Clostridium difficile_ post traitement antibiotique est une cause majeure de diarrhée infectieuse à l’hôpital. Sa virulence repose sur la sécrétion au niveau du colon de toxines qui inhibent la polymérisation de l’actine dans les cellules épithéliales menant à leur mort cellulaire ainsi qu’à la disruption des jonctions serrées inter cellules. Le Bezlotoxumab est un mAc anti-toxine B qui a obtenu une indication dans la prévention des rechutes d’infections digestives à _Clostridium difficile_ en association avec des antibiotiques chez des patients à haut risque de récidives.

• Ac dirigé contre la bactérie (ex : de Pseudomonas aeruginosa)

_Pseudomonas aeruginosa_ est une bactérie opportuniste responsable d’infections chez les patients hospitalisés fragiles (plaie, infection urinaire, septicémie, infection pulmonaire…). L’Aerumab est un mAc développé contre le LPS (composant majeur de la membrane externe de la bactérie). Cet mAc agit sur une cible distincte de celles visées par les antibiotiques couramment utilisés, ce qui le rend efficace contre les souches multirésistantes de _P. aeruginosa_.

• Ac contre les conséquences physiopathologiques de l’infection : SHU post infection à E. coli productrice de shigatoxine

Le SHU pour Syndrome Hémolytique Urémique est un ensemble de symptômes regroupant une anémie hémolytique mécanique, une thrombopénie et une insuffisance rénale aigue. Au cours des SHU, des lésions des cellules endothéliales de la micro vascularisation du rein provoquent des thrombi à l’origine du dysfonctionnement du rein. Il existe des SHU dit « typiques » qui sont la conséquence d’infection à _E. coli_ productrice de shigatoxine. La shigatoxine diffuse dans l’organisme, se fixe sur son récepteur au niveau de l’endothélium rénal et entraine l’interruption de la synthèse protéique par inhibition ribosomale et donc la mort de la cellule. Il s’agit d’un phénomène TRANSITOIRE, lié à l’infection mais qui peut être fatal. Le traitement est symptomatique. Les antibiotiques sont contre-indiqués car peuvent favoriser la libération de la toxine suite à la destruction de la bactérie. 

Il existe un autre type de SHU dit « atypique ». Totalement différent dans son mécanisme déclencheur qui résulte cette fois d’une dysfonction du système du complément avec une activation de la voie alterne. Ceci entraine une agression de l’endothélium avec formation de thrombi et autres signes du SHU. Il s’agit d’une anomalie CONSTITUTIVE traitée depuis 2011 par Eculizumab. Cet mAc bloque le clivage du C5 et ainsi l’activation permanente du complément par la voie alterne.

Au cours de l’épidémie de 2011 à _E.coli_ (EHEC entéro-hémorragique 0104 :H4) responsable de SHU, un traitement par Eculizumab a été utilisé dans certains cas critiques. Cependant les résultats obtenus sont controversés selon les études. Néanmoins, il a été découvert récemment que l’activation de l’endothélium par la shigatoxine entrainait l’expression de p-selectine qui se lie au C3 et active ainsi la cascade du complément à l’origine d’un état prothrombotique. Une étude sur la tolérance et l’efficacité de l’Eculizumab en pédiatrie chez des enfants atteints de SHU à _E.coli_ producteur de Shigatoxine s’en est suivi. Il semblerait que même si l’administration d’Eculizimab au moment de l’épisode aigu n’améliore pas la clinique, cet mAc permettrait de diminuer les atteintes rénales à 1 an.

Près de 140 ans après les premiers concepts de thérapie par le sérum, l’utilisation des Ac en thérapeutique a connu de grandes avancées : l’utilisation d’Ac issus de donneurs, les techniques des hybridomes et de génie génétique permettant de cibler un Ag particulier, d’améliorer l’immunogénicité, la biodisponibilité ainsi que la pharmacodynamie. Alors qu’à la fin du 19ème siècle, la thérapie par sérum immun a eu un impact phénoménal dans la prise en charge du croup, de nos jours l’utilisation des Ac en thérapeutiques anti-infectieuses est dans la majorité des cas une alternative thérapeutique plutôt qu’un traitement de 1ere intention. Ces Ac n’en restent pas moins une option de développement et notamment en cas de difficultés thérapeutiques et leur utilisation s’est élargie à d’autres domaines comme les maladies auto-immunes et la cancérologie.

Conclusion 

_(1) M.V. Beccari et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2019
 (2) https://www.creativebiolabs.net/ibalizumab-overview.htm_

• Prévention de la bronchiolite du nourrisson par le Virus Respiratoire Syncytial (VRS)

Le Palivizumab a été le 1er anticorps monoclonal à avoir été autorisé dans le cadre thérapeutique anti-infectieux (1998 USA/1999 Europe). Cet IgG monoclonal humanisé recombinant est dirigé contre la protéine de fusion F du VRS, empêchant la pénétration du VRS dans les cellules cibles. Le Palivizumab a été développé pour répondre à l’impossibilité de vacciner les nourrissons contre le VRS étant donné l’immaturité de leur système immunitaire alors même que le VRS est responsable d’infections respiratoires basses graves chez les nourrissons. Néanmoins, étant donnée la demi-vie des IgG de l’ordre de 3 semaines, l’utilisation du Palivizumab dans ces indications nécessitaient 5 injections en intramusculaire espacées d’un mois. C’est pour cette raison que son indication a été limitée aux enfants à haut risque. Le Nirsevimab, un autre mAc recombinant IgG1k ciblant la protéine de fusion F du VRS, a obtenu son autorisation en octobre 2022. En plus de présenter une efficacité supérieure à celle du Palivizumab, il possède une modification structurale de son fragment Fc, obtenue par la technologie YTE, lui permettant une demi-vie plasmatique beaucoup plus longue. Son utilisation dans la prévention des infections respiratoires basses dues au VRS ne nécessite qu’une seule injection IM, permettant ainsi son indication beaucoup plus étendue à tous les nourrissons.

Les Ac thérapeutiques dans les infections virales : quelques exemples

• Prophylaxie post-infection à l’infection rabique

Après exposition à la rage, il est préconisé une vaccination qui permet d’obtenir une très bonne réponse quelques semaines après. Cependant, la période d’incubation de la rage s’étend de 4 à 6 jours. Une immunisation passive par l’administration d’Ig polyclonales antirabiques est recommandée pour neutraliser le virus en attendant. Malheureusement, les Ig antirabiques de cheval sont immunogènes et les Ig antirabiques humaines ont un coût élevé, inaccessible dans certains pays. L’Inde a approuvé en 2016 l’utilisation de Rabishield, un mAc IgG1 humain dirigé contre la glycoprotéine G nécessaire à la fixation du virus sur le récepteur de la cellule cible. Cet mAc très puissant nécessite des doses 10 fois plus faibles que les Ig polyclonales antirabiques actuelles. Il est donc indiqué en immunothérapie passive pour la prophylaxie post-exposition de l’infection rabique en association à la vaccination post-exposition.

• Les mAc et SARS-CoV-2

Durant l’épidémie Covid-19, après l’utilisation controversée de plasma de convalescents, des mAc anti-Spike ont été développés. En effet, il est impossible de maîtriser exactement les doses d’Ac vraiment neutralisants dans le sérum des donneurs et souvent leurs taux sont faibles. Ces mAc anti-Spike ont été développés pour bloquer l’attachement du virus à son récepteur ACE2R sur les cellules cibles. Dès 2020, le Bamlanavimab fut le 1er mAc autorisé indiqué dans le traitement chez l’enfant de moins de 12 ans et chez les adultes à risque de Covid sévère. De nombreux autres mAc ont ensuite vu le jour rapidement du fait du contexte épidémique, utilisés seuls ou en association (Casirivima/Imdevimab, Bamlanivimab/Etesevimab, Regdanvimab, Sotrovimab…..). Malheureusement, l’apparition par vagues consécutives de variants touchant la protéine Spike a rendu la majorité de ces mAc inefficaces. A l’heure actuelle, des médicaments antiviraux sont disponibles rendant moins indispensables l’utilisation de mAc. Alors qu’en octobre 2023, le Sotrovimab était l’un des derniers mAc à rester efficace sur les variants Omicron BQ1.1 et XBB1.5, il est maintenant inactif contre les variants JN.1 et KP.3.1.1 actuellement prédominants en France. Cet exemple du Covid montre bien la limite d’utilisation des anticorps en thérapeutique pour des virus qui mutent beaucoup comme on l’a vu aussi avec l’infection par le VIH.

Les Ac sont surtout utiles pour lutter contre les bactéries à multiplication extracellulaire. Plusieurs stratégies sont possibles. Les Ac peuvent être dirigés contre une toxine sécrétée grandement responsable de la physiopathologie de la maladie ou bien contre la bactérie elle-même. Il existe des Ac dirigés contre des molécules impliquées dans le mécanisme physiopathologique consécutif à l’infection.

Les Ac thérapeutiques dans les infections bactériennes : quelques exemples

Alors que de nos jours, l’importance des anticorps (Ac) dans la réponse immunitaire anti-infectieuse semble évidente, le concept de thérapie par le sérum a vu le jour à la fin du 19e, époque où pourtant la notion d’Ac n’existait pas et où la théorie des germes émergeait à peine. C’est en 1890 qu’Emil Adolf von Behring et Shibasaburo Kitasato démontrent l’existence d’un facteur humoral transférable qui protège. Des animaux exposés à des doses léthales de toxines diphtériques survivent grâce à l’administration de la fraction liquidienne de sang issu d’animaux précédemment exposés à des doses non léthales de toxines diphtériques. Le concept de thérapie par le sérum est né !!! Il s’en suit une 1ère utilisation chez l’homme en 1891 avec la guérison d’un enfant malade du croup. Emile Roux et ses collaborateurs appliquent cette thérapeutique à grande échelle à l’hôpital des Enfants-Malades, en guérissant 300 enfants malades du croup par l’injection de sérum antidiphtérique. Ce nouveau concept de thérapie par le sérum va permettre une révolution sociétale. Le croup, ou angine diphtérique, était une maladie foudroyante qui décimait à l’époque les jeunes générations et leur entourage et provoquait une réelle psychose chez les parents. Le Dr Roux apparut à l’époque comme un réel sauveur faisant la une des journaux de presse grand public.  

Par la suite, la forte utilisation et pendant plusieurs décennies de cette thérapie par le sérum a mis ensuite en lumière la problématique d’immunogénicité de ces préparations qui étaient issues d’animaux. En effet, la génération chez les patients d’une réponse immune anti-protéines animales dont les anticorps provoquait des effets secondaires pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique. Dans les années 1920-1930, des pistes d’améliorations ont été explorées pour diminuer l’immunogénicité des préparations animales avec par exemple la purification du sérum ou bien l’élimination du fragment Fc des Ac. C’est enfin en 1960, qu’on commence à utiliser des Ac humains issus de patients convalescents ou vaccinés. En 1975, Georges Köhler et Cesar Milstein développent la technique révolutionnaire des Hybridomes permettant la production en forte quantité d’Ac monoclonaux (mAc) de souris. On peut maintenant choisir la spécificité de l’Ac utilisé en thérapeutique. En 1986 est mis sur le marché le 1er Ac monoclonal de souris anti-CD3 humain (Muronomab) indiqué dans la prévention du rejet de greffe rénale. Puis le génie génétique permit par la suite la production d’Ac recombinants avec une structure de plus en plus humaine pour diminuer l’immunogénicité des mAc. Les stratégies actuelles visent même maintenant à modifier la structure des Ac pour améliorer leur biodisponibilité ainsi que leur performance. 

Historique : les débuts de l’utilisation des Anticorps thérapeutiques

La découverte de la structure et de la fonctionnalité des Ac ont permis de comprendre par la suite pourquoi les Ac étaient si utiles dans la réponse immunitaire anti-infectieuse. Les anticorps ont une structure bien caractéristique en « Y » qui leur permet par leur partie variable (Fab) la reconnaissance spécifique d’un épitope du pathogène. Ceci confère aux anticorps leur capacité neutralisante. Il existe différentes classes d’Ac (IgM, A, G, E, D) qui sont définies par la partie conservée (Fc) au sein de chaque classe d’Ac. Ce fragment Fc est porteur d’un certain nombre de fonctionnalités des Ac dont la production va être adaptée au contexte. Dans le cadre d’infections, le développement d’Ac de type IgG est fondamental car ces Ac de par la fixation de leur fragment Fc à des récepteurs spécifiques vont favoriser l’opsonisation des pathogènes par les cellules phagocytaires et la cytotoxicité dépendante des Ac par les cellules NK. 

Le complexe Ag-IgG permet également l’activation de la cascade du complément assurant ainsi la production du C3b (opsonisation), de C3a et C5a (chemoattractants) ainsi que la formation du Complexe d’Attaque Membranaire (cytotoxicité). Nous verrons que la plupart des mAc utilisés en stratégie thérapeutique anti-infectieuse sont de type IgG.

Pourquoi les Ac sont-ils si utiles en pathologies infectieuses ?

Les anticorps étant produits physiologiquement dans le cadre d’infection naturelle, pourquoi serait-il nécessaire de les administrer ? En effet, suite à une infection, dans le cas où la réponse immunitaire innée est insuffisante pour éliminer seule le pathogène, le système immunitaire adaptatif va se mettre en place. Les cellules présentatrices d’antigène vont participer au niveau des centres germinatifs des organes lymphoïdes secondaires à l’activation des lymphocytes T et permettent la coopération T et B indispensables pour le développement de la réponse immunitaire humorale. L’hypermutation somatique et la commutation isotypique permettent la production d’Ac efficaces de forte avidité et adaptés aux pathogènes. Néanmoins, la production de ces Ac nécessitant plusieurs semaines, une « supplémentation » par des Ac thérapeutiques peut donc avoir sa place dans un contexte d’exposition à certains agents pathogènes pour lesquels on ne peut se permettre d’attendre. Citons par exemple, le cas de l’exposition de la femme enceinte non immunisée à la rougeole. Dans le cas d’une exposition au virus de la rage ou à la maladie du charbon, les Ac seront administrés en même temps qu’une vaccination post exposition. Cette immunisation passive aura pour but de pallier les délais de l’immunisation active par la vaccination. Une autre indication d’utilisation des Ac thérapeutiques est dans certains contextes pathologiques (traitements immunosuppresseurs, maladies affectant la lignée B ….. ) où le processus de production naturelle d’anticorps est altéré avec la sécrétion d’un taux d’Ac insuffisant pour protéger le patient. Dans ce contexte, l’administration préventive d’Ac est réalisée en amont de l’exposition aux pathogènes. C’est le cas par exemple dans la prévention de la bronchiolite liée au Virus Respiratoire Syncitial ou bien la prévention d’infections chez des patients traités par CART cells anti-CD19. Les Ac thérapeutiques peuvent également être indiqués en curatif dans le cadre d’infection où il y a échec du traitement de 1ère intention. Ceci peut être le cas, par exemple, dans les infections VIH multirésistantes, dans les rechutes d’infection par _C. difficile_ ou bien dans le cas de SHU atypique à _E. coli_ entérohémorragique.  

Pourquoi donner des Ac en thérapeutique anti-infectieuse ??

• Place des mAc dans l’infection par le VIH ?

Le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) cible principalement les cellules exprimant le CD4 (lymphocytes, monocytes…). L’infection de la cellule cible par le VIH nécessite l’interaction de sa glycoprotéine d’enveloppe gp120 avec le CD4. Il s’en suit une modification conformationnelle de la gp120 qui fait apparaitre un domaine de la gp41 permettant ainsi la fusion à la cellule cible et son infection. L’Ibalizumab est un mAc de type IgG4 humanisé qui a été approuvé en 2018 aux USA et 2019 en Europe. Il cible le CD4 des lymphocytes T et notamment le domaine D2 de sa partie extracellulaire. Le but recherché est de bloquer l’entrée du VIH-1 dans la cellule hôte. L’originalité de cet mAc est de cibler non pas une protéine du virus mais la cible du VIH nécessaire à la fusion cellulaire du virus avec la membrane cellulaire, et donc une molécule du soi. En effet, le VIH étant un virus à forte capacité mutante, développer un mAc spécifique d’un virus donné était s’exposer à son inefficacité dans le cas de son évolution vers une forme mutante. Les mAc empêchent la dissémination virale par leur action neutralisante mais sont également impliqués dans le phénomène de cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC). Ce mécanisme entraine la lyse de la cellule reconnue par le fragment Fab de l’anticorps, par les cellules NK de part leur reconnaissance de la partie Fc de l’anticorps par le CD16 (FcgammaR). L’Ibalizumab est dirigé contre le CD4, indépendamment de la notion d’infection ou non de la cellule par le VIH. Pour éviter la destruction des cellules CD4, il a été choisi d’utiliser non pas une IgG1 mais une IgG4 dont le fragment Fc diffère légèrement de l’IgG1 la rendant incapable de médier le mécanisme d’ADCC ! L’indication de l’Ibalizumab est néanmoins limitée au traitement de l’infection à souches VIH-1 multirésistantes chez les adultes ayant reçu de nombreux traitements antirétroviraux en échec thérapeutique. Une autre piste actuellement en cours de développement est de rechercher des mAc à large spectre (VRC01 et 3BNC117) dirigés cette fois contre la gp120 du VIH-1 pour empêcher sa liaison au CD4 sur les LyT. Etant donné qu’il s’agit de mAc contre le virus, ces mAc sont de type IgG1.

L’utilisation des Anticorps thérapeutiques en anti-infectieux

Dossiers suivants

Le DIU d'Immunopathologie

La structure et l'organisation générale du système immunitaire (Chapitre 2 extrait du DFGSM 2-3)