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Au cours d’une infection, ou après vaccination la production d'Ac s’accompagne d’une maturation d’affinité. Ce processus ne laisse persister à terme, que des plasmocytes à vie longue capables de produire des anticorps de forte affinité. Ils permettent de neutraliser efficacement leurs cibles, par exemple les agents pathogènes.

De même, en bio-ingénierie, une haute affinité (< 1nM) des paratopes est l'objectif associé à la génération d'anticorps thérapeutiques. L’objectif de la démarche étant de cibler spécifiquement un antigène pour engager de façon précise les différents modes d’action des Ac (neutralisation, activation du complément, interactions avec d'autres partenaires cellulaires exprimant des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines...), permettant de bloquer / éliminer le récepteur ou la cellule exprimant l’antigène cible.

Il existe toutefois d'autres usages aux anticorps, ayant pour but non pas de bloquer l’action d’un récepteur d’une cellule (effet "antagoniste") mais au contraire d’amplifier sa fonction au travers d'un effet agoniste. Les règles gouvernant ces effets sont plus complexes à décrire, reposant pour partie sur une combinaison de (i) séquence paratopique, (ii) isotype de l'Ac, (iii) récepteurs aux fragments Fc… et (iv) affinité.

Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism

Dans ce travail, publié le 1er février dans la revue Nature, 3 équipes anglaises (Universités de Southampton et de Didcot) montrent que la génération d'Ac de faible affinité (dont la spécificité est préservée) et vis-à-vis de 3 récepteurs différents, impactent la qualité de la réponse des cellules qui expriment ces récepteurs : les Lymphocytes B et cellules dendritiques pour le CD40 et lignée T pour le 4-1BB, par exemple. Ainsi, les auteurs montrent que ces Ac de faible affinité ciblant le CD40 et 4-1BB permettent de booster la réponse antitumorale.

Le processus est indépendant d’interactions avec des récepteurs pour le fragment Fc, mais semble lié à une redistribution des récepteurs ciblé par l'Ac, à la membrane de la cellule qui les exprime. Dans cette étude il a été observé que les effets agonistes n’étaient pas liés à une perturbation des mécanismes d’internalisation/recyclage des récepteurs comme cela a pu être rapporté dans d'autres études. Enfin dans ce travail, les auteurs observent que les deux Ac de faible affinité n’avaient qu’une faible activité ADCC (cytotoxicité) et ADCP (phagocytose). Concernant les Ac de faible affinité ciblant la molécule PD-1, les auteurs observent que ces derniers amplifient les fonctions de ce récepteur et, dans ce cadre, augmentent les capacités de régulation immunitaire. Ce type d'Ac pourrait trouver d’utiles débouchés en traitement des maladies auto-immunes.

Le CEnI a publié :

• L’efgartigimod, une nouvelle molécule ciblant le FcRn, efficace en traitement de la myasthénie.
• Un nouveau vaccin contre la bronchiolite du nourrisson ?

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